一文了解骨髓增殖性肿瘤（MPN）的前世今生

大崔

骨髓增殖性肿瘤（MPN）曾被称为骨髓增殖性疾病（MPD），是一种病因不明的慢性血液病，多见于50~70岁之间的中老年人，病程进展缓慢，常伴有肝脾肿大，易并发出血及血栓，终末期常因骨髓纤维化、全身衰竭或转化为急性白血病等原因死亡。
目前这种疾病还不能治愈，但可以像慢性病一样去控制。目前主要治疗措施是把细胞控制在相对安全的水平，防止并发症的发生。
本文以时间为轴，详细的带您了解MPN的研究进展史。
MPN研究进展史
1892年，Louis Henri Vaquez首次描述PV临床表现：红细胞显著增多，伴有肝脾肿大，并提出造血细胞增殖的假说。

随后，William Osler总结了一组红细胞增多伴肝脾肿大的患者，并命名为Vaquez’s disease（瓦凯氏病）。

1879年，德国医生Gustav Hueck 经过长期的治疗与观察发现PMF患者存在骨髓纤维化及髓外造血现象。

1934年，Emil Epstein及Alfred Goedel 发现部分患者单纯血小板增多，首次对ET临床表现进行了描述。


1951年，William Dameshek 首次提出骨髓增殖性疾病（MPD）这一概念，来表述慢性髓性白血病（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）这4种疾病临床和形态学上的具有相似性。在对MPD的研究中William Dameshek发现很多PV患者伴有全血细胞增殖，并最终进展为骨髓纤维化。

1976年，Adamson，Fiakow通过对6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）的研究发现，MPD患者的红细胞、粒细胞和血小板均显示仅含一种A型同功酶，而正常人血细胞中含有两种G-6-PD同工酶，既A型和B型；检测没有受本病影响的组织皮肤成纤维细胞却具有正常的A型和B型同功酶，说明受累及的细胞来自单一种类的造血干细胞。随后在ET、MF患者中也证实，尽管MPD临床表现不尽相同，但都起源于多功能造血干细胞。

2001年世界卫生组织（WHO）分类中将慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸细胞综合征(CEL /HES)、肥大细胞病(MCD))统归为MPD。

2004年，William Vainchenker发现抑制PV患者造血祖细胞中的JAK2可阻止ECC的形成，Josef Prchal发现PV患者普遍存在染色体9号异常，而JAK2位于9号区域内，从而启发研究者检测PV患者是否存在JAK2突变。

2005年，William及多个不同的研究组均在PV，ET患者中发现JAK2突变，随后又发现了外显子12突变。


随着JAK2基因突变的发现，以及分子生物学技术的发展，尤其是大规模测序技术的普及应用，使得大量与MPN疾病驱动和疾病进展相关的基因突变被发现，为该类疾病的诊断、危险分层和预后判断提供了新的克隆性分子标志，从而使该类疾病的分子生物学检测越来越重要。

随后又发现MPL基因突变，MPL突变主要包括W515L和W515K两种类型，约见于3%ET和10%PMF患者，突变同样造成下游信号通路的过度活化。再后来检测出CALR基因9号外显子突变，与JAL2、MPL突变互排。



随着对该类疾病发病机制的研究和认识的深入，2008年WHO新修订的慢性髓细胞系肿瘤分类中已将MPD更名为骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)，意在强调这组疾病的肿瘤性质。
MPN是一类以一系或多系髓系细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病。
JAK2、MPL、CARL等突变基因的发现使人们对于MPN发病机制的研究取得了突破性进展，不仅有助于对疾病作出正确的诊断及预后评估，还提供了治疗的靶标，JAK2抑制剂已经在伴明显脾肿大的MF患者中显示出良好的前景。
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