梁新军教授：40年铁树终开花！KRAS+癌症患者迎来全新生机

白云鹤

中国的KRAS+癌症患者终于等到了希望！G12C已成功破解，G12D加速解锁中，多款新药已登陆中国，众多国内病友已成功入组获得全新生机。
KRAS是最臭名昭著的靶点的之一，医学界曾将这一靶点定义为“不可成药”！近两年，众多新药的问世，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒，40年无药可医的“铁树”终于“开了花”！更值得一提的是，除了美国的抗癌新药，国内也有众多的kras抑制剂取得了重大突破，众多曾经处在绝望中的患者接受全新的药物治疗方案后病灶消退，重新回到了正常生活！

KRAS突变的患者究竟有哪些新药可用？如何申请？

近期，全球肿瘤医生网特别邀请国内知名的肿瘤专家，湖北省肿瘤医院主任医师-梁新军教授为大家全面解读KRAS靶点的最新研究进展，多款破解KRAS的新药方案横空出世，给病友们带来新的曙光！

精彩回放

，时长47:37

不可成药“魔咒”--KRAS
1982年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因--RAS，成为癌症研究中的一个关键里程碑！

这一家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。

根据不同的癌症类型，G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变亚型。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。



KRAS中的“钻石”靶点--G12c
近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。近两年，针对这一特定突变亚型的众多新药取得重大突破！



01
疾病控制率80.6%！首款KRAS靶向药Sotorrasib震撼上市！

2021年5月29日，针对KRAS突变有效，打破了40年无药可用魔咒的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准正式上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。
这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义！原文链接：里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！

临床数据显示：在124名可评估的经治的KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率高达81%；在结直肠癌患者中，整体缓解率为12%，疾病控制率80%；在胰腺癌患者中，客观缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%。
02
对多种实体瘤有效！第2款KRAS抑制剂MRTX849上市！

Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是另一款备受瞩目的针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。2022年12月13日，FDA正式批准Adagrasib (阿达格拉西布，代号为MRTX849) 用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者。这是KRAS G12C 突变肺癌患者的第2款靶向疗法，大名--Krazati。
肺癌最新数据显示：对于化疗和PD-1/L1治疗失败的KRAS G12C阳性晚期肺癌患者，接受MRTX849治疗后（n=112），客观缓解率（ORR）高达 43%，这意味着近一半的患者肿瘤显著缩小30%以上，并且还有1名幸运的患者达到完全缓解（CR），病灶完全消失；疾病控制率（DCR）为 80%，也就是说，80%的患者病情都得到了控制，保持稳定或缩小甚至消失。



肠癌最新数据显示：43名既往接受过多种治疗失败的晚期患者，接受MRTX849治疗后，总体客观缓解率达到19%，疾病控制率高达86%！在接受MRTX849联合西妥昔单抗治疗的28名患者中，总体客观缓解率高达46%，疾病控制率高达100%！
胰腺癌的最新数据显示：10名可评估的胰腺癌患者，总客观缓解率高达50%，疾病控制率高达100%，所有患者病灶均不同程度缩小！
其他肿瘤类型：在17名可评估的胆管癌、食管癌、小肠癌、阑尾癌、胃食管交接腺癌患者中，所有患者病灶控制稳定或不同程度缩小，疾病控制率高达100%。
更值得国内癌症病友振奋的是，这款美国的抗癌“特药”已经同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，众多肺癌、肠癌患者通过全球肿瘤医生网成功入组新药临床，中国KRAS患者终于等到了希望！
03
90%以上患者肿瘤缩小！国研新药D-1553强势出圈！
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年的世界肺癌大会上，这一国研强效KRAS抑制剂公布了最新的研究数据。由主要研究者上海市胸科医院的陆舜教授做口头报告，分享了振奋人心的数据。
截至 2022 年 5 月 9 日，共有 79 名 KRAS G12c非小细胞肺癌 患者入组，这些患者超过一半（53.2%）使接受了 ≥ 2种治疗后进展的难治性患者。
结果显示：在可评估的 74 名患者中，28名患者部分缓解（PR），40例患者疾病稳定（SD），总客观缓解率（ORR ）为37.8% (28/74) ，疾病控制率（DCR）高达91.9% (68/74)！
下面这张瀑布图更是让人印象深刻，每根柱子代表一个患者，柱子向下代表着肿瘤缩小，大家可以清晰的看到，接受各种剂量治疗的患者中，超过90%的患者病灶有不同程度的缩小。



上海交通大学附属胸科医院陆舜教授
更值得一提的是， 3 名存在基线脑转移的患者种， 1 名幸运的患者达到部分缓解，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半！另外 2 名 病情稳定，疾病控制率高达100%！



因此，这款药物不仅是强效的KRAS抑制剂，同时还具有强大的入脑活性！
04
疾病控制率高达100%！国研药JAB-21822宣战KRAS
JAB-21822是加科思自主研发的一款强效、不可逆KRAS G12C抑制剂，初步临床效果积极，是潜在的同类最佳分子，有望使KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者获益。
在2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，JAB-21822首次人体试验的临床一期研究数据公布，非常振奋人心。
结果显示：截至2022年4月1日，共入组72例晚期实体瘤患者，分别进入200-800mg5个不同剂量组接受JAB-21822治疗。
其中可评估的32名非小细胞肺癌中，总体客观缓解率（ORR）高达56.3%，疾病控制率（DCR）为90.6%。这意味着超过一半的患者病灶显著缩小30%以上。
非常值得一提的是，在每日400毫克和每日800毫克的剂量组中，客观缓解率（ORR）高达66.7%，疾病控制率(DCR)高达100%，这意味着该实验组所有患者的病情均控制稳定或显著缩小30%以上！



05
客观缓解率高达53%！新型强效KRAS抑制剂GDC-6036初现锋芒！
GDC-6036 是一种新型KRAS G12C 抑制剂，在临床前模型中显示出对 KRAS G12C 蛋白具有有效的选择性抑制。这款药物通过将突变的 KRAS G12C 锁定为失活状态，关闭致癌信号达到抑制肿瘤生长的作用。
在2022年的世界肺癌大会上，GDC-6036公布了最新的1a 期试验的数据，在可评估的57名非小细胞肺癌患者中，未经证实的总体缓解率 (ORR)为 53%，30 名缓解者均出现部分缓解 (PRs)；确认的缓解率 (ORR) 为 46%，26名缓解者确认为部分缓解 (PRs)。作为单药治疗KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者产生了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。
KRAS G12D迎来曙光，众多新药启动临床！
在KRAS阳性的患者中，除了G12C，另一类非常常见的就是KRAS G12D是约36%的胰腺癌和10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆道癌和其它癌症类型中。目前还没有获批的靶向药可用。



06
KRAS G12D抑制剂-MRTX1133锋芒初现
近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。
目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂，我们期待进一步的临床试验数据公布。
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国内首款KRAS G12D抑制剂HRS-4642获批临床
2022年8月2日，恒瑞医药传来喜讯，其创新药物HRS-4642获得国家药品监督管理局批准开展临床实验，这款药物是一款靶向KRAS G12D突变，抑制肿瘤细胞增殖的国研创新小分子药物，也是国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂，我们期待临床数据早日出炉。
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挑战“癌王”！新型TCR-T疗法靶向KRAS G12D癌细胞
2022年6月2日，一种新型的靶向KRAS G12D的TCR-T疗法登上了国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》。
一位接受了各种治疗失败的晚期胰腺癌患者，在接受了T 细胞受体 (TCR) 转导的，专门针对KRAS G12D突变的新型TCR-T疗法后，全身的转移病灶竟然消失了72%！给胰腺癌患者带来了新的曙光。这对于以后治疗表达KRAS G12D胰腺癌及其他实体瘤提供了全新的治疗策略。原文链接：挑战“癌王”！全新TCR-T免疫疗法让胰腺癌缩小72%！
泛KRAS抑制剂加速解锁中...
除了KRAS G12C，G12D，kras还有很多其他的亚型，比如G12V和G13D等。



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新型癌症疫苗针对多种KRAS突变有效
目前，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。
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国研TCR-T疗法可靶向KRAS G12V
国内的一家生物公司目前正在研发一款TCR-T疗法CRTKVA11，可靶向KRAS G12V突变，适应症为结直肠癌/胰腺癌，这是全球首个用于治疗KRAS G12V突变晚期实体肿瘤的TCR-T细胞药，我们期待这款药物能早日获批进入临床，给更多病友们带来获益。
“铁树开花”！最致命靶点KRAS迎来众多新药
随着过去十年更新的靶向疗法的出现，我们现在终于有了用靶向药物治疗 KRAS 突变的新选择。
好消息是，由国内几家知名的癌症医院牵头，中国近期开展了多项KRAS新药的临床试验，并且已经开始正式招募患者。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部。
专家简介



梁新军 教授
湖北省肿瘤医院

• 中国抗癌协会青年理事会理事；
  
• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员；
  
• 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员；
  
• 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员；
  
• 湖北省抗癌协会理事兼学术部长；
  
• 湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会委员；
  
• 湖北省抗癌协会分子标志与靶向治疗专业委员会委员；
  
• 武汉市医学会肿瘤学分会青委会副主任委员；
  
• 湖北省医学青年拔尖人才；
  
• 武汉市中青年骨干人才；
  
• 主持国家自然科学基金项目3项，省市级科研项目十余项，发表包括PNAS在内的SCI论文十余篇
  

参考资料：
https://www.nature.com/articles/d41586-022-03392-2