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第一部分 2023年开局的血液会议
今天是2023年1月28日，周六，上午有线上的血液会议。这也是2023年，我们作为儿童血液医生，听到的第一场血液会议。
新冠退潮之后的现在，大家的工作节奏基本恢复了正常。这是一个很令我欢欣鼓舞的现象。
能够正常地听会议、看文献、上临床班，这种感觉，可真好。经历过艰难岁月之后，对于平淡岁月的美好，感受度特别敏锐。
对于我自己而言，2023年本身就很重要。2022年从主治晋升至副高，作为临床医学生、儿童血液方向医生，经历了20年漫长的摸索和等待，终于有可能回到专科，开始真正地争取到机会成为一名专科医生。
内心很激动。当然，激动之外，也对即将到来的工作责任进行了一定的分析和准备。
第二部分 医生为什么会有工作
医生会有工作，是因为有人类生病。不然医生这个工种，根本就不会就在人类社会中出现。
而为什么人类会生病？拿血液方向举例，是因为在地球几十亿人群里，体细胞突变在不停地发生。
这种持续存在的体细胞突变*相关概率*人群数量，造就了必然会有一定比例的人会发生白血病等血液病种，然后到医院就诊。
然后医院里的血液科医生们才不得不面对巨大的工作量，每日里忙于骨穿、腰穿、化疗方案执行、骨髓移植、各种免疫疗法的研究推行。
在这个过程中，医生们和研究者们会面对天量的问题，有很多问题都是当下回答不了的。但任何一个问题，能够正确发问，问题就已经解决了一半。
第三部分 罪魁祸首的体细胞突变，是无序发生的吗？
对于人体而言，白血病的发生总是显得无法预测，从而显得非常突然。在儿科门诊和住院部，基本上百分百的家长在得知孩子诊断白血病的时候，都显得难以置信。
譬如，6岁的孩子，孕期和小时候身体都很正常，发热1天就诊，家长以为只是常规来医院验个血常规、看个感冒。
结果！血常规提示白细胞高达150*109/L，淋巴细胞比例65%，幼稚细胞30%，不用等到骨穿，就可以基本判定为儿童急性淋巴细胞白血病。
再譬如8岁的孩子，觉得腿痛、站立不稳，家长还以为是骨科问题，但是血常规一测，也是类似上述的血常规结果。家长当场就哭了。
这些疾病，会发生在哪些人身上？会在什么年龄发生？这些问题，都是目前不能回答的问题，从而导致了血液疾病的发生看起来非常无序，至少不像细菌、病毒传染那么明确有序。
但对于血液科的临床医生、血液方向的基础研究人员而言，非常关注的一个问题就是：体细胞的突变，在微观角度上，真的是无序的吗？
今天会议的讲者提示，突变并不是以无序的突变组合发生的，而是根据突变负荷量的不同、相对有序地发生（ordered mutation）。
第四部分 文献学习
Somatic mutation in cancer and normal cells.
Martincorena I, Campbell PJ. Science. 2015 Sep 25;349(6255):1483-9.
《癌细胞和正常细胞的体细胞突变》
翻译的摘要：在人的一生中，自发发生的突变在体细胞中积累。这些突变大多数没有明显的影响，但有些可以改变关键的细胞功能。早期的体细胞突变可以导致发育障碍，而在整个生命过程中逐渐积累的突变可以导致癌症和衰老。基因组测序彻底改变了我们对癌症中体细胞突变的理解，提供了驱动癌症的突变过程和基因的详细观点。然而，我们对于正常细胞如何进化成癌细胞的认识仍然存在着根本性的差距。我们简要总结了5年来在癌症基因组测序中学到的一些经验教训，并讨论了它们对我们理解癌症进展和衰老的意义。
Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals.
Abelson S, et al. Nature. 2018 Jul;559(7714):400-404.
《健康人群急性髓系白血病危险性的预测》
翻译的部分摘要：急性髓系白血病(AML)的发病率随着年龄的增长而增加，65岁以后确诊的死亡率超过90%。大多数病例出现时没有任何可检测到的早期症状，患者通常表现为骨髓衰竭的急性并发症。这种AML 病例的发生通常是经历了克隆扩增的白血病前期造血干细胞和祖细胞(HSPC)中体细胞突变的积累。然而，在健康个体老化过程中，复发性 AML 突变也在HSPC中累积，这种现象被称为年龄相关性克隆性造血(ARCH)。由于急性髓细胞白血病是罕见的，作者们还开发了一个预测模型，使用大型电子健康记录数据库，确定个人处于更大的风险。总的来说，我们的研究结果提供了概念验证，即在恶性转化之前的许多年，有可能区分 ARCH 和 AML 前期。这可能在将来使早期检测和监测，并可能有助于通知干预措施。
Somatic mutation landscapes at single-molecule resolution.
Abascal F, et al. Nature. 2021 May;593(7859):405-410.
《单分子分辨率下的体细胞突变全景》
翻译的摘要：体细胞突变推动癌症的发展，并可能导致衰老和其他疾病。尽管它们很重要，但是检测只存在于单个细胞或小型克隆体中的突变的困难限制了我们对于体细胞突变的了解，仅限于少数组织。在这里，为了克服这些限制，我们开发了奈米磷酸盐测序，这是一种双重测序协议，在来自细胞群体的单个DNA分子中，错误率小于每十亿碱基对5个错误。这个比率比典型的体细胞突变数量级低2个百分点，使得对任何组织的体细胞突变的研究能够独立于克隆性。我们利用这种单分子敏感性来研究几个组织中不分裂细胞的体细胞突变，比较干细胞和分化细胞，并研究细胞分裂缺失时的突变。尽管成熟的血细胞经历了更多的分裂，但血液和结肠中已分化的细胞与相应的干细胞表现出了明显相似的突变负荷和特征。然后我们描述了有丝分裂后神经元和多克隆平滑肌的突变景观，证实了神经元以恒定的速率积累体细胞突变，终生没有细胞分裂，与有丝分裂活跃组织的速率相似。总之，我们的研究结果表明，独立于细胞分裂的突变过程是体细胞诱变的重要贡献者。我们期望能够可靠地检测出单个DNA分子的突变，这将改变我们对体细胞突变的理解，并使大规模的群体研究成为可能。
第五部分 落地
任何一项学习，效果都必须能落地，人不是为了学习而学习的。换言之，就是一个人要做能打粮食的事儿。
作为医生和研究者，我们就像持续在进行一项思考之旅，不断吸收临床现实里患儿提供的反馈，也不断倾听交流其他研究者们的推理验证思路。
对于患病儿童和家长们而言，想要的就是把病治好，即治疗效果。
对于医生和研究者而言，想要的除了治疗效果之外，还关心疾病为什么会发生，如何进展的，即病因和病理。
总结一下，对于一个疾病，我们想知道：它从何处来？它将往何处去？
研究群体们的思考和验证，在持续进行，量变终将带来质变，科技爆炸也会在将来的某一天出现。
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发表于 2023-2-9 20:20:21