【科普系列】药物经皮吸收过程

养思元

一、药物通过皮肤的途径
      药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条，即表皮途径和附属器途径，见图2-4。表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮，扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径，它是药物经皮吸收的主要途径。表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径，前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮，后者药物通过角质层细胞间类脂双分子层到达活性表皮。由于角质层细胞渗透性低，且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程，所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小部分。药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮，继而被吸收进入体循环。


     药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1％左右，因此不是药物经皮吸收的主要途径。当药物渗透开始时，药物首先通过皮肤附属器途径被吸收，当药物通过表皮途径到达血液循环后，药物经皮渗透达稳态，则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性大分子，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮途径的渗透速率很慢，因此附属器途径是重要的。离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。
     药物应用到皮肤上后，药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层，扩散穿过角质层到达活性表皮的界面，药物从角质层分配进入水性的活性表皮，继续扩散通过活性表皮到达真皮，被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中，富含类脂的角质层起主要屏障作用。当皮肤破损时，药物很容易通过活性表皮被吸收。当角质层缺损时，大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。
二、药物在皮肤中的扩散
      药物从给药系统或介质中进入皮肤，直至被毛细血管吸收进入体循环是一个复杂的过程。经皮给药系统内的药物在贮库中应有一个稳定的浓度，保证药物能以恒定的速率释放。药物从贮库中分配进入控释膜及皮肤，药物在皮肤表面亦可能受到微生物的降解。当药物分配进入角质层后，通过角质层的扩散过程可能与角质层的成分发生结合形成贮库，游离的药物扩散达到角质层与活性表皮的界面。药物在角质层内的扩散速度很慢，扩散系数在10-13～10-9cm2/s。角质层与活性表皮界面的药物分配进入水性的活性表皮。脂溶性药物的分配过程是缓慢的，药物可能会滞留在这个界面。对于脂溶性很大的药物，这个过程可能成为经皮吸收的限速步骤。活性表皮可以看作为水性的蛋白凝胶，药物的扩散系数在10-6cm2/s。与角质层相比，药物在这层组织中的扩散阻力可以忽略。活性表皮内含有药物代谢酶，它们对药物的扩散没有影响，但可使药物分解。药物扩散通过活性表皮后进入真皮，因为真皮与活性表皮一样含有大量的水，因此这两个组织的分配系数近似于1。毛细血管分布于真皮的上部，药物进入真皮后很快就会被毛细血管吸入体循环。
三、皮肤的代谢与贮库作用
       皮肤内存在着一些代谢酶，组织化学和免疫组化学研究表明，这些代谢酶主要存在于活性表皮、皮脂腺和毛囊中。它们能代谢渗透通过皮肤的药物，使药物到达体循环之前经受“首过效应”。皮肤内的首过效应比肝内弱得多（不到肝脏的10％），但是药物的代谢反应，如氧化还原、水解（第Ⅰ相生物转化）和甲基化、葡萄糖醛酸化（第Ⅱ相生物转化）等反应都会在皮肤中发生。皮肤中酯酶含量最为丰富，有研究表明，局部应用药物过氧苯甲酰时，药物能完全被皮肤降解成苯甲酸。有人用离体皮肤研究硝酸甘油的代谢，硝酸甘油软膏应用于皮肤上后，隔一定时间测定接受液中透过皮肤的硝酸甘油及其代谢产物的量，结果发现开始阶段代谢产物约占总硝基物的30％，11h时下降至18％。将新鲜剥离的皮肤浸于接受液中2h，然后再将硝酸甘油加入接受液中1h，在接受液中没有测得代谢产物。这说明硝酸甘油在通过皮肤时被代谢，开始渗透速率小时代谢物水平高，渗透速率大时代谢物所占的比例降低。
     皮肤的代谢作用亦具有一定的利用价值，它可被用来设计前体药物，以促进药物的经皮吸收。当药物的经皮渗透速率小，不能达到治疗要求时，合成渗透速率大的前体药物（通常是增加药物的亲脂性，典型的如倍他米松戊酸酯）。前体药物通过皮肤时被代谢成具有治疗活性的母体药物，继而被机体吸收。如甲硝唑为有效的抗真菌药物，局部应用治疗皮肤深层真菌感染时，由于在角质层内穿透力不强疗效受到影响。为了增强其渗透性，合成了一系列酯衍生物，其乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯的透皮速率均有增加，以丙酸酯和丁酸酯为最大。人体皮肤上寄生着许多微生物，它们主要寄生在角质层的浅表处，毛囊、皮脂腺口的漏斗部和汗管口等。这些微生物有降解药物的能力，特别在药物以薄层涂于皮肤表面时，此作用尤为突出。当经皮给药系统贴于皮肤上长达数天至一周，有利于微生物生长，从而使药物的降解作用变得明显。
      药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累，形成贮库，其主要积累部位是角质层。贮库的形成是由溶解于角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起，而后者起主要作用。很多药物在经皮吸收过程中都会与皮肤角蛋白发生结合或吸附，这种作用符合Langmuir吸附等温式，且使药物的经皮时滞随药物浓度而变化。皮肤的贮库作用已有较多的报道，亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合，或由于很小的扩散系数而积蓄在角质层中，然后非常缓慢地扩散出。一些lgP>3的亲脂性药物，如抗真菌药与皮质激素类药物，在皮肤内有显著的积累。有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松霜剂，24h后37.5％的药物进入皮肤，仅有1.1％的药物在尿和粪便中排泄，应用后22天在用胶带剥离的角质层中仍残存着药物。