新生儿缺血缺氧性脑病的低温治疗（儿科遗传病星期五Ep380）

戟笾酔

2022年7月8日
新生儿缺血缺氧性脑病的低温治疗

儿科遗传病星期五

PEDIATRICS FRIDAY

EPISODE 380





2005新英格兰：33.5°Cx72h降低新生儿脑病死亡率
2014JAMA：新生儿死亡率方面，33.5°Cx72h仍是最优方案
JAMA子刊：复温过程中癫痫预示死亡/残疾风险增加




新生儿缺血缺氧性脑病
新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是一组临床综合征，主要指≥35周出生的婴儿于出生后早期出现神经功能障碍。
临床表现：出生时Apgar评分常常<5分、脐动脉pH值<7.0、出生时哭声微弱、意识状态异常（警觉性高、易激惹、嗜睡或意识混沌）、自主活动减少、呼吸或喂养困难、肌张力低下、姿势异常、原始反射消失或惊厥发作。
治疗性低体温是目前唯一经证实有效的神经保护方法，即分娩6h开始低温治疗33～35℃持续72h。
其他支持治疗包括：治疗惊厥发作；控制脑水肿；维持氧合；补充容量；纠正酸中毒和低血糖；必要时血液透析。

其他相关内容：早产儿 — 监护、治疗，详见《第10期儿科遗传病星期五》、《第70期儿科遗传病星期五》、《第160期 儿科遗传病星期五》、《第210期 儿科遗传病星期五》和《第250期 儿科遗传病星期五》。

著名的NICHD新生儿网络研究
2005新英格兰：33.5°Cx72h降低HIE死亡率
《NICHD新生儿网络研究：全身低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病》New England Journal of Medicine，2005年  (1)
这项随机试验讨论了胎龄>36周、中重度缺氧缺血性脑病的婴儿中，常规护理vs低温治疗（全身低温33.5℃持续72h）的疗效和安全性。
随访18～22个月，低温组和常规护理组中，各有44%和62%的婴儿死亡或出现中重度残疾（风险比 0.72）；低温组的死亡风险比0.68，脑瘫风险比 0.68）。
结论：全身低温33.5°C持续72h可显著降低中重度缺氧缺血性脑病患儿死亡或残疾的风险。
2014JAMA：新生儿死亡率方面，33.5°Cx72h仍是最优方案
《NICHD新生儿网络：进一步降低温度、延长时间对NICU缺氧缺血性脑病新生儿死亡风险的影响》JAMA，2014年  (2)
该研究讨论了中重度缺氧缺血性脑病的足月新生儿中，低温治疗持续时间更长、温度更低是否更好。共364例中重度缺氧缺血性脑病的新生儿被分配到4个低温治疗组：33.5℃持续72h，32.0℃持续72h，33.5℃持续120h，32.0℃持续120h。
四个治疗组的新生儿死亡率分别为7%、14%、16%和17%。120h与72h相比死亡率略高，32.0℃与33.5℃相比也死亡率略高，但未达到统计学显著性。120h治疗后1%的患儿出现大出血，72h治疗组有3%发生大出血（风险比 0.25）。
结论：中重度缺氧缺血性脑病的足月新生儿中，与33.5℃持续72h相比，延长低温治疗时间、或降低温度均不能减少死亡率。虽然72h治疗后大出血风险增加，但绝对风险仍较低。
2017JAMA：18个月死亡/残疾方面，33.5°Cx72h仍是最优方案
《NICHD新生儿网络：进一步降低温度、延长时间对NICU缺氧缺血性脑病新生儿18个月预后的影响》JAMA，2017年  (3)
该研究讨论了中重度缺氧缺血性脑病的足月新生儿中，低温治疗持续时间更长、温度更低是否能降低18个月后死亡/残疾风险。共360例中重度缺氧缺血性脑病的新生儿被分配到4个低温治疗组：33.5℃持续72h，32.0℃持续72h，33.5℃持续120h，32.0℃持续120h。
平均随访20.7个月，72h和120h治疗组的死亡/残疾发生率分别为31.8%和31.6%；33.5℃和32.0℃治疗组的死亡/残疾发生率分别为31.9%和31.5%，均无统计学差异。总得来说，4个治疗组的死亡/残疾发生率分别为29.3%、34.5%、34.4%和28.2%，没有统计学差异。
结论：中重度缺氧缺血性脑病的足月新生儿中，低温治疗>72h或温度降低<33.5℃均不能减少18个月时的死亡或中重度残疾的风险。
NICHD新生儿研究：复温过程中癫痫预示死亡/残疾风险增加
《NICHD新生儿研究：新生儿缺氧缺血性脑病低温治疗复温期间癫痫发作增加与异常神经发育结局的相关性》JAMA Neurology，2021年12月  (4)
新生儿缺氧缺血性脑病低温治疗后，复温期间癫痫发作是否与新生儿的异常神经发育结局有关尚不清楚。文章纳入了NICHD新生儿研究中的120例、患有缺血缺氧性脑病的新生儿，比较复温前12h和复温期间12h的连续脑电图记录，目的是寻找癫痫样电活动的证据。新生儿平均胎龄39周，男婴58%。
与前复温前12h相比，复温期婴儿癫痫发生率更高（低温72h组 27% vs 14%；低温治疗120h组 21% vs 10%）。随访2年，复温过程中出现癫痫的儿童死亡或中重度残疾的风险显著升高1.7倍（风险比 1.7）。
结论：复温过程中癫痫与2岁时死亡或残疾相关，因此有必要在复温过程中对高风险的婴儿进行脑电图监测。
NICHD新生儿研究：10minAPGAR评分不能预测死亡/神经发育障碍
《NICHD新生儿研究：10分钟Apgar评分对死亡率和神经发育障碍的预测能力》Pediatrics，2022年  (5)
这项NICHD新生儿研究的二次分析讨论了10min的Apgar评分对18个月后死亡率和神经发育障碍的预测能力。
10min的Apgar评分为0的26个婴儿中，13例存活，6例无残疾，2例轻度残疾，5中重度残疾。10min的Apgar评分为0与死亡/中重度残疾独立相关（风险比 1.72），但是预测价值较低（曲线下面积0.56）。
结论：10分钟Apgar评分为0不能很好地预测死亡/中重度残疾的风险。结果支持2020年AHA/国际复苏联络委员会的建议，对出生后10min仍需要心肺复苏的婴儿继续进行心肺复苏。

HIE低温治疗相关标志物
KIM-1用于预测低温治疗后急性肾损伤风险
《多中心前瞻性观察研究：低温治疗中评估急性肾损伤的尿液生物标志》Journal of Pediatrics，2022年2月  (6)
该研究评估了哪些尿液生物标志物可以用于预测低温治疗的缺氧缺血性脑病的新生儿出现急性肾损伤。作者对64例新生儿进行了这项多中心前瞻性观察研究，在出生后12h、24h、48h和72h取尿液标本，对中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、胱抑素C、IL-18、组织金属蛋白酶抑制剂2（TIMP2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）进行了测定。64例患儿中，有1/4发生急性肾损伤。
与没有发生急性肾损伤的新生儿相比，急性肾损伤新生儿升压药物的天数更长（2天 vs 0天），死亡率更高（25% vs 2%）。虽然急性肾损伤和NGAL、KIM-1和IL-18显著相关，但KIM-1的预测性能最佳，48h的曲线下面积达0.79。
结论：治疗性低温治疗新生儿缺血缺氧性脑病的婴儿中，尿液的NGAL、KIM-1和IL-18水平升高，其中48h的KIM-1的预测价值最高。
低温治疗早期正常MRI结果预示HIE幸存者预后良好
《前瞻性队列研究：早期MRI预测新生儿脑病低温治疗后30个月的预后》Journal of Pediatrics，2021年11月  (7)
文章讨论了低温新生儿脑病后MRI的发现是否可以用于预测30个月后的神经发育情况。这项前瞻性队列研究纳入了317例、轻～重型新生儿脑病的儿童，诊断后第4天接受头颅MRI检查。根据MRI结果可分为正常、分水岭损伤、基底节区/丘脑损伤。
参与者中一半接受了低温治疗。随访30个月，低温治疗后儿童的运动能力异常的风险降低85%（风险比 0.15）、认知能力异常的风险降低89%（风险比 0.11）。不论是否接受低温治疗，正常MRI结果的阴性预测价值较高（运动能力96% vs 90%；认知能力99% vs 95%）。
结论：低温治疗新生儿脑病可以显著降低脑损伤几率，正常MRI结果预示结局更好。
脐带mRNA作为HIE预后不良的标志物
《BiHiVE1和BiHiVE2研究：Nfat5 mRNA和Fzd4 mRNA上调是新生儿缺氧缺血性脑病预后不良的标志》Journal of Pediatrics，2021年1月  (8)
文章讨论了脐带mRNA表达作为缺氧缺血性脑病分级和长期神经发育结局的生物标志物的意义。作者从爱尔兰BiHiVE1研究、BiHiVE2研究和瑞典的研究中招募了124例婴儿（对照组37例、围产期窒息43例、缺氧缺血性脑病44例）。研究主要分析了参与调控渗透压的卷曲同源物4（Frizzled Class Receptor 4，Fzd4）和T细胞激活核因子5（Nfat5）的mRNA水平。
Fzd4 mRNA在重度缺氧缺血性脑病患者中升高，低温治疗后Fzd4 mRNA也增加。随访18～36个月，Nfat5 mRNA在严重后遗症的婴儿中升高。
结论：重度缺血缺氧性脑病患儿的、脐带血中Fzd4 mRNA表达增高，Nfat5 mRNA和Fzd4 mRNA表达在长期预后不良的婴儿中增加。这些mRNA可作为分娩时缺血缺氧性脑病严重程度的早期客观指标。

参考文献
1. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. 2005;353(15):1574-84.
2. Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, McDonald SA, Das A, Tyson JE, et al. Effect of depth and duration of cooling on deaths in the NICU among neonates with hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(24):2629-39.
3. Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, McDonald SA, Das A, Tyson JE, et al. Effect of Depth and Duration of Cooling on Death or Disability at Age 18 Months Among Neonates With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(1):57-67.
4. Chalak LF, Pappas A, Tan S, Das A, Sanchez PJ, Laptook AR, et al. Association Between Increased Seizures During Rewarming After Hypothermia for Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy and Abnormal Neurodevelopmental Outcomes at 2-Year Follow-up: A Nested Multisite Cohort Study. JAMA Neurol. 2021;78(12):1484-93.
5. Shukla VV, Bann CM, Ramani M, Ambalavanan N, Peralta-Carcelen M, Hintz SR, et al. Predictive Ability of 10-Minute Apgar Scores for Mortality and Neurodevelopmental Disability. Pediatrics. 2022;149(4).
6. Rumpel J, Spray BJ, Chock VY, Kirkley MJ, Slagle CL, Frymoyer A, et al. Urine Biomarkers for the Assessment of Acute Kidney Injury in Neonates with Hypoxic Ischemic Encephalopathy Receiving Therapeutic Hypothermia. J Pediatr. 2022;241:133-40 e3.
7. Bach AM, Fang AY, Bonifacio S, Rogers EE, Scheffler A, Partridge JC, et al. Early Magnetic Resonance Imaging Predicts 30-Month Outcomes after Therapeutic Hypothermia for Neonatal Encephalopathy. J Pediatr. 2021;238:94-101 e1.
8. O'Sullivan MP, Casey S, Finder M, Ahearne C, Clarke G, Hallberg B, et al. Up-Regulation of Nfat5 mRNA and Fzd4 mRNA as a Marker of Poor Outcome in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Pediatr. 2021;228:74-81 e2.