前沿 | 新儿科癌症的转录组分类显示有可能改善临床诊断

对影成双

多伦多病童医院（SickKids）的计算生物学家创造了两种新的计算方法，他们认为这将促进转录组学在儿科癌症临床诊断中的广泛采用。
RACCOON是Resolution-Adaptive Coarse-to-fine Clusters Optimization的缩写，它将分析转录组的过程自动化，并根据基因表达的相似性将样本组织成455个肿瘤和正常类别的图集。
另一种方法，OTTER，即肿瘤转录组表达识别，结合了三个在图集上训练的卷积神经网络。SickKids医院儿科实验室医学部翻译遗传学副主任Adam Shlien说：“有了这个方法，你可以将某人的转录组与图集进行轻量级和快速的匹配。”
Shlien项目的博士后研究员Federico Comitani是《Nature Medicine》杂志一篇新论文[1]的主要作者，他设计了RACCOON和455种不同癌症亚型的图谱。OTTER是从这项工作中发展起来的。


SickKids团队将RACCOON应用于13,313个转录组，以建立一个图集，绘制儿科肿瘤如何根据病人的年龄而变化，以及它们如何随时间演变。大部分数据来自公开的树屋儿童癌症计划的数据集，SickKids用自己的1000多个肿瘤以及圣裘德儿童医院儿科癌症基因组项目的数据对其进行补充。
论文称，使用转录组而不是突变或甲基化特征意味着SickKids的评估“代表了疾病的活跃状态”。研究人员发现，RACCOON算法可以同样评估既定的和新形式的儿科癌症。
在这项研究中，OTTER证实了研究队列中82%的病理诊断，并为另外7%的病例澄清了诊断，使其准确性达到89%。作者写道：“总的来说，这项工作既定义了儿童癌症的转录特性，又利用它来验证一种新型的泛癌症诊断测定。”
Shlien及其同事说，儿科癌症比成人癌症有更多的转录变异性。他们写道：“儿童癌症的转录变异性与他们的基因组的安静性形成了鲜明的对比，在诊断时一般会有较少的替代突变。”
“ [RNAseq]对运行融合非常有用，但根据其表达谱对癌症进行亚型分析的能力有点艰难。”，Shlien解释说，“我们着手发现儿童癌症的转录独特性，在此过程中，我们创建了这个所有人类癌症的图集，然后真正深入地关注儿科癌症。”
“我们在儿童癌症中发现的转录变异性表明，儿科癌症的异质性要比成人的多得多，这实在是相当迷人的。”
即使在SickKids的高性能计算基础设施上，卷积神经网络的训练也需要一段时间，但现在算法已经训练完毕，分类器可以在三到五分钟内运行一次匹配。
OTTER目前在SickKids的一台服务器上运行，但如果有需要，它被设计成可以轻松迁移到云端。转化遗传学项目已经建立了一个门户网站，供外部用户将他们自己的转录组样本与图集进行比较，但该网站明确指出，它只用于研究目的，因为它还没有被监管机构批准用于诊断。
SickKids团队称这项研究是“一个不断学习的工具的第一次迭代”，并说RACCOON“有可能发展到为每个癌症患儿提供诊断或预后的效用”。
研究人员写道：“由于关键数量的儿童肿瘤转录组已经或即将可用，RNA-seq有可能成为一个独立的‘通用诊断测定’。”
对肉瘤特别感兴趣的Shlien经营着一个他称之为计算肿瘤学的实验室。他说，实验室医学部计划在SickKids和他的合作者的机构的临床过程中实施该图集。
这些机构包括多伦多西奈山医院，该医院就在SickKids的大学大道对面，以及更远的机构，如澳大利亚的新南威尔士大学和伦敦大学学院、剑桥大学和英国的威康桑格研究所。
Shlien说，SickKids已经在使用RNA-seq来检测许多癌症患者的融合和剪接缺陷。
一项名为SickKids癌症测序（KiCS）的研究最近通过其癌症小组扩展到了临床领域，Shlien说RNA-seq将很快被加入。
治疗KiCS中大约700名患者中的任何一名的医生和临床遗传学家参加每周的分子肿瘤委员会会议，讨论可能有助于每个病例的治疗或管理的发现。
RACCOON和OTTER将使该医院加速扩大基于转录组学的诊断。
Shlien说，人们“肯定有兴趣”与医院的商业化办公室合作，创建RACCOON和OTTER计算工具的商业版本。他说：“你可以想象，它将远远超出儿科癌症的范围，这将对成人和儿童的罕见实体有巨大的帮助。”
他还希望为肉瘤开发一个特定的图集，该图集将由大约2000个骨和软组织肿瘤补充。
普遍采用这一过程的一个潜在绊脚石是，SickKids团队主要用冷冻肿瘤工作，而标准是福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤。
该论文的作者写道：“大多数基于分子的分析似乎与FFPE数据不兼容，因为FFPE样本中的DNA和RNA会随着时间的推移而降解。”
Dana-Farber癌症研究所的临床基因组学主任、波士顿儿童医院的儿科医生Katherine Janeway也提出了这个问题。
“你需要冷冻的肿瘤来做这个吗？如果是这样，改变病理部门政策和程序的过程是什么，以确保我们获得该组织并在活检时适当保存它？”，她想知道。
据Janeway说，Dana-Farber主要使用RNA测序来检测基因融合，但还没有真正进入全转录组分析，因为它在美国“不是病理学处理的标准”。
尽管如此，她仍然称赞SickKids团队推进了儿童肿瘤的亚分类。
Janeway说："他们创造的这个工具是一个重大进展，将帮助我们在儿科癌症诊断和细胞分类中使用整个转录组，"她是2013年《Clinical Oncology》上一篇论文[2]的主要作者，该论文讨论了儿童癌症的“临床基因组学的未来”。Shlien及其同事在工作中引用的那篇论文着眼于临床试验设计和药物开发，而不是临床应用。


她在谈到这项新的研究时说：“他们提出的这个初步的RNA数据相当有说服力，转录组在未来可能非常有助于亚分类。希望这将激励人们从儿科癌症中产生更多的全转录组数据，并使用他们创建的工具和分类系统来进一步评估这种方法的临床贡献。”
Janeway预计在不久的将来会有其他类似的基于转录组的分类工具供临床医生使用，她的项目有一个类似的项目，还没有发表，以检查罕见和超罕见儿科癌症的分子诊断。
圣裘德大学计算生物学系主任Jinghui Zhan也说他正在开发一个类似的分类器，但这个分类器超越了SickKids的工作，包括“总”RNA-seq，而不仅仅是mRNA-seq。SickKids的分类器只在信使RNA数据上进行训练。
Janeway表示相信全转录组分析最终将成为儿科癌症诊断和亚分类的一个标准部分。
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参考文献

• Comitani, F., Nash, J.O., Cohen-Gogo, S. et al. Diagnostic classification of childhood cancer using multiscale transcriptomics. Nat Med 29, 656–666 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02221-x
  
• DOI: 10.1200/JCO.2012.46.8470 Journal of Clinical Oncology 31, no. 15 (May 20, 2013) 1893-1903.
  

原文链接（英文）
https://www.360dx.com/informatics/transcriptomic-classification-pediatric-cancers-shows-potential-improve-clinical#.ZCTupnZByXc
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