儿童药的开发——“儿科外推”浅谈之临床研究

琳太

六一儿童节到了，最近医药领域圈里最关心最火热的，莫过于儿童创新药的研发。国家CDE近年发布了药物法规方面的新政策，包括鼓励儿童药品开发。国家药监局表示，对具有临床价值、患者急需的儿童用药优先审评审批，开通儿童药绿色通道，对研发企业主动靠前服务，安排项目管理人专人专项督导审评任务进度，推动儿童药加快审评上市。通过以符合儿童用药为由被纳入优先审评审批注册申请分析，除了原研申请的儿童用药外，国内申请的几乎没有几个产品是真正研究申报的儿童药，均为原说明书中已有婴儿和幼儿用法用量，只是更改了婴儿和幼儿适应的剂型，如口服液、颗粒剂或干混悬剂
过去儿童药物“用法只能靠猜，用量只能靠掰”。这将带来了药物与年龄相关的药物敏感性，及其基于年龄相关的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 变化的体内暴露变化相关的不确定性。儿科患者的药物不良反应发生率是成人的三倍，入住新生儿重症监护病房的婴儿的风险甚至更高，因为这些危重患者经常使用多种药物多是依据成人的用法用量，特别是未成熟的婴儿。
故随着技术的进步和临床的认识儿童药物开发的显得愈发重要，以婴儿和幼儿疾病特点且未能满足临床需求，如以罕见病为适应证进行药物开发、同时注意婴儿和幼儿药物剂型适应性，为儿童药物研发企业提供参考。儿科外推”是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的方法，其前提是假设儿科人群和参照人群（成人或其他儿科人群）的疾病进程和药物的预期治疗反应足够相似。
这里以儿童常用的抗生素为例如何外推研究婴幼儿研究开发儿童药的讨论。拟开发儿童药在成人药品中已经有广泛的应用基础，有明确的疗效和安全性数据。成人药品上市的剂型有口服片剂和注射剂，现在拟开发为全部年龄段儿科人群阶段的儿童用干混悬剂和注射剂。
临床研究Clinical studies：

当药品在儿科人群中的适应症与在成人中研究和批准的适应症相同，疾病过程在成人和儿科患者中相似，治疗结果也相似时，将成人的疗效数据外推是合适的。在这种情况下，在使用该药品的全部年龄段儿科人群中开展的药动学试验和安全性临床试验，可以提供充分数据支持与成人相似血药浓度下的儿童剂量选择。采用这一方法的前提是，成人药动学数据必须足以支持儿科研究计划。 当医学产品在低龄儿科人群中的适应症与在大龄儿科人群中研究 的适应症相同，疾病过程是相似的，治疗结果也相似时，将大龄儿科 人群的疗效数据外推至低龄儿科人群是可行的。在这种情况下，在使用该医学产品的相关年龄段儿科人群中开展的药动学试验和安全性临 床试验，可以提供充分数据支持儿科人群使用。
I期临床研究

药动学研究通常用于支持制剂的研发，测定不同年龄组的药动学参数以支持剂量推荐。儿科制剂和成人口服制剂的生物利用度比较通常应该在成人中进行。对可能使用医学产品的各年龄段的剂量选择进行的确定性药动学研究应在儿科人群中进行。 在儿科人群中的药动学研究通常是在患目标病症的患者中进行，与在健康志愿者中进行的研究相比，这可能会导致较高的个体间差 异，但所获数据能更好地反映临床使用情况。 对那些在成人中表现出线性药动学特征的医学产品，在儿科患者中进行单剂量药动学研究常常足以确定正确剂量。如果需要，也可以通过在多剂量临床研究中的分散抽样来证明。成人中药物吸收、分布 和消除的任何非线性关系以及任何与药物作用持续时间相关的单剂量 和多剂量差异，都意味着需要在儿科患者中进行稳态研究。对成人药 动学参数的了解将有利于促进这些方法的实施。
1）2 岁至 12 岁以下住院选定适应症患者（分两组，2至6岁和6 至 <12岁）口服和静脉注射的单剂量给药安全性和药代动力学研究（采血点一般7-8个，病例数30左右，先进行6 至 <12岁，根据结果再进行2至6岁）。次要指标需要评估干混悬剂服用的适应性。
详细说明：A（IV）部分：第1组（队列1和队列2）（6至<12岁）、第2组（队列1和队列2）（2至<6岁）B部分（口服混悬液）：第3组（6至<12岁）、第4组（2至<6岁）2 岁至 12 岁以下住院选定适应症患者（分两组，2至6岁和6 至 <12岁）分别在第1组（IV）的第1组，参与者以mg / kg的总体重接受单次施用。在第1组队列1的所有受试者接受研究药物后，对安全性和PK数据进行初步分析，并使用结果选择mg / kg作为第1组和第3组队列2的适当剂量，并选择mg / kg作为年轻参与者的起始剂量， 第2组的第1组。在第2组队列1的所有参与者接受研究药物后，将对安全性和PK数据进行另一次初步分析，结果将用于确认mg / kg作为第2组队列2的适当剂量。同样，第4组剂量将在对第3组结果进行数据审查后得到确认。
2） 2 岁以下住院选定适应症患者（分两组，体重<10 kg、体重 10 至 <30 kg）口服和静脉注射的单剂量和多剂量安全性和药代动力学研究（采血点一般6个，病例数40左右）。
IV治疗：输注开始后1.5，3，6，12，24小时;口服悬浮液治疗：服用后1，3，5，8，12和24小时
在儿科研究中，应尽量减少抽取血样的量。在方案中应说明采血量的理由。研究机构审评委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC） 通常规定了出于研究目的的最大采血量（通常以 mL/kg 或占总血量的百分比 表示）。可以应用一些方法来减少采血量和/或静脉采血次数； 采用灵敏的检测方法分析药物及其代谢产物，以减少每个样本所需 血液量； 由具有处理小量血样丰富经验的实验室进行药动学分析以及实验室 安全性研究（血细胞计数，临床化学）；尽可能在收集常规临床血液样本的同时收集供药动学研究的样本；运用群体药动学和基于最佳样本理论的分散抽样方法以减少每个患 者的采血次数。方法包括： 分散抽样（sparse sampling）方法：每一患者仅在预先确定的时 间点为总的“群体药时曲线下面积”计算提供 2~4 个观测值；参照成人数据模型得出的最有效的取样时间点进行群体药动学分析。
III期临床研究

决定临床试验的设计和实施采用何种方法前，应考虑影响儿科人 群药物临床试验设计和实施的一些实践方面的因素。三个需要考虑的 实践方面的重要因素是可行性、结局评估和长期临床观察（包括安全性）。
可行性 儿科药物研发面临着独特的可行性问题，包括适合参加临床研究 的儿科人群数量少、儿科特定研究中心资源有限，以及罕有专用的儿科试验网络。
结局评估  ICH E11 指南（2000 年）第 2.4.2 节所述，特定年龄和发育阶段 的儿科人群亚组可能需要开发、确证和使用不同的终点。应尽早确定 儿科人群相关的终点和结局指标。
长期临床观察   ICH E11 指南（2000 年）第 2.4.3 节和第 2.4.4 节、ICH E6 和 ICH  E2 中提及的安全性观点仍继续适用。众所周知，注册前研发阶段可能 无法识别出罕见事件，而规模和持续时间均有限的研发项目不太可能 检测出儿科特定的不良事件。按计划收集的非临床研究和成人临床研 究的安全性数据（无论剂量或适应症），或者其他来源的信息（比如 建模和模拟），应被用于完善儿科药物研究和药物警戒活动的设计， 以便解决儿科特定的安全性担忧。 药物对儿科人群的长期效应可能包括对发育、生长和/或器官/系 统功能成熟的影响。因此，应就适当的生长/发育和器官功能的基线评 估和定期随访观察制定计划，必要时与监管部门进行讨论。尽早在药 物研发中制定随访计划，就有机会系统地收集和评价药物对疾病或状 态的长期效应，并提高数据的可解读性。
1） 评估静脉注射至口服 12 至 18 岁以下患者选定适应症的安全性和有效性的随机、单盲（研究者盲）、多中心试验（120例，至少86例纳入统计）干涉治疗研究
2） 评估静脉注射至口服出生至 12 岁以下患者选定适应症的安全性和有效性的随机、单盲（研究者盲）、多中心试验（120例，至少86例纳入统计）干涉治疗研究
用于儿童药物需经过科学严谨的评价，儿科人群中安全有效的药物治疗，需要及时的获得不同年龄段儿科人群的合适的用药信息，并且通常包括开发药物的儿科剂型。药物的优化和儿科研究设计将有利于促进儿科药物研发。获得药物在儿科患者中的有效性信息是一个重要的目标。然而， 达到这一目标的前提是，不能危害到参加研究的儿科患者的健康，需要考虑儿童药研究的伦理学问题，及儿童患者招募、知情、风险最小化、痛苦最小化、利益最大化。总之，儿童药物的研发需要制药企业、药品监管部门、医疗卫生人员和广大群众的支持，是社会的共同责任。
谨记以上撰文，只是作者对相关研究指导原则学习心得，并不能代替相关研究。
参考文献：《ICH S11:Nonclinical Safety Testing In Support of Development of Paediatric Pharmaceuticals》
《ICH E11(R1)：Addendum to ICH E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population》
由于内容较多，请阅读前一篇撰文
资料来源于互联网，欢迎交流